癌症免疫疗法（CIT）的治疗进展在过去几年中迅速出现，反映出人类免疫系统与癌症之间相互作用的重要性。尽管CIT已成功应用于多种人类癌症，但只有少数患有晚期癌症的患者可通过这些疗法改变生命，并获得持久的生存。此外，一些恶性肿瘤是在慢性炎症状态后出现的，而另一些恶性肿瘤则可以破坏和/或共同选择免疫应答作为进展和转移的一部分。改变这些结果以消除癌症是CIT的目标。CIT的最终成功应用必须通过对晚期和早期癌症患者实现持久应答和生存的能力来定义。CIT对个别患者可能是成功的；然而，在实现“治愈癌症”这一更广泛的社会目标方面，CIT研究领域面临许多挑战。以下我们定义了CIT面临的十大关键挑战（表1），该列表不是按优先顺序排列的。

表1 癌症免疫疗法的十大关键挑战

挑战1：建立可转化为人类免疫力的临床前模型

癌症药物的发现依赖于临床前模型来确定药物靶标的优先级，并研究作用机制，给药方法，治疗剂量和时间表以及安全性管理。但是，人类癌症的免疫生物学并不总是能很好地反映在通常使用的模型中。主要差异包括微环境中免疫细胞的组成，肿瘤抗原以及慢性免疫识别和暴露导致的免疫细胞抑制的复杂性。常用的临床前模型存在的一个问题是，这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入后生长的肿瘤通常不能概括影响人类癌症免疫反应的肿瘤免疫背景特征。此外，尽管最常用的临床前模型可以用作皮下植入物，但它们并未反映出复杂的组织和/或器官特异性肿瘤生长和发育方面，这些方面在干预后也会影响对癌症的免疫反应。与最后一点有关，在这种情况下，基因工程小鼠模型最能代表人类疾病。传统上，通过使用Cre-LoxP系统敲除肿瘤抑制基因或诱导体细胞突变，从而开发了这些模型，从而导致了从头产生肿瘤。由于这种诱导肿瘤的方法不能模仿人类癌症发展过程中发生的突变的顺序累积，因此这些模型代表了通常对CIT反应不佳的免疫学上寒冷且遗传稳定的癌症。因此，迄今为止，临床前研究结果向人类癌症的转化一直受到限制。

挑战2：确定癌症免疫力的主要驱动因素

肿瘤被定义为基于肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞的高表达PD-L1和/或TIL的高流行而发炎。这些发炎的肿瘤与对免疫CPI的反应有关，尤其是PD-L1和PD-1定向抗体。

图1 肿瘤免疫连续体

基于肿瘤微环境中CD8 + T细胞的空间分布，观察到三种免疫表型的梯度。这些免疫表型与基因表达和/或免疫组织化学（IHC）的映射揭示了与表型相关的分子途径。发炎的肿瘤主要与IFNγ信号传导和相关特征有关，包括高肿瘤PD-L1，TIL，B细胞和完整的抗原呈递（即完整的HLA和MHC I类在肿瘤细胞表面的表达；红色示踪）。免疫排斥性肿瘤的定义为存在TGFβ信号，反应性基质生物学。免疫性沙漠肿瘤无T细胞浸润，主要表现为神经内分泌功能或具有高脂肪酸代谢（蓝色示踪）的高度增殖性肿瘤细胞。Wnt /β-catenin信号传导也已被证明与这些肿瘤有关。免疫排斥和免疫沙漠肿瘤均与低水平的MHC I类表达有关，这可能是由于IFNγ信号在肿瘤环境中的影响降低所致。

上述所示，免疫排斥和免疫沙漠表型在给定肿瘤类型内和整个癌症中可能以不同程度普遍存在。在图2中，我们说明并大致分类了每种癌症内的近似表型患病率，并将它们跨过肿瘤免疫连续体，因为它们与TMB相关。该图强调了几种人类癌症适应症的抗原呈递和依赖于癌症类型的免疫抑制途径的复杂性。

图2 免疫表型与TMB跨癌症类型之间关系的定性概述

总体临床挑战仍然是确定用于确定发炎的肿瘤或具有高抗原负荷的肿瘤的阈值并确定与特定表型相关的特异性驱动因子。如上所述，组合疗法的临床翻译将需要鉴定正确的患者群体，以将沙漠或排除的肿瘤转化为发炎的肿瘤。尽管CD8免疫组织化学（IHC）可能足以对肿瘤进行广泛分类，但要确定特定途径的驱动因子（例如TGFβ，骨髓生物学或WNT /β-catenin）或改变的肿瘤代谢，将需要同样复杂的生物标记物方法，例如开发出的基因签名丰富特定和相关的生物学。

挑战3：了解特定器官的肿瘤免疫状况

在基本水平上，促进肿瘤生长的主导力包括肿瘤细胞的内在特性和肿瘤所处的器官。因此，位置是与抗肿瘤免疫反应相关或缺乏抗肿瘤免疫反应的方程式的重要组成部分。在感染和自身免疫的背景下，组织特异性免疫的概念得到了很好的理解，在癌症免疫学中，尤其是与抗肿瘤反应有关的肿瘤组织中，需要更多地考虑不同免疫区室和不同组织内的需求。尽管我们对肝脏特异性免疫的了解得益于这些最新成果，但器官特异性免疫肯定不仅仅局限于肝脏。抗癌免疫反应在骨骼微环境中也似乎受到特殊限制，存在的细胞因子（例如TGFβ）以及MDSC的存在增加所致。此外，淋巴结，肺和皮肤等部位通常可能是抗癌免疫的更有利部位，这可能是由于这些特定器官中免疫细胞的存在相对较高，同样，最近的数据表明，可以采用器官特异性治疗方法，并且联合治疗的其他研究可能会阐明免疫机制匹配疗法对患者的特殊益处。

挑战4：了解主要和次要免疫逃逸到检查站封锁免疫疗法的分子和细胞驱动程序

临床经验表明，即使特定患者能够很好地对CPI做出反应（例如，肿瘤PD-L1高表达），也有很大一部分（> 50％）对这些药物没有反应。相反，一些经历了数年临床反应的患者最终仍会经历癌症的进展。前一种现象称为“主要免疫逃逸”，后一种现象称为“次级免疫逃逸”。虽然这两种不同的免疫逃逸现象（有时称为抗性）所涉及的机制可以重叠，但它们在时间上并不重叠。免疫逃逸的机制可能与特定的免疫表型有关。如前所述，发炎的TMB高NSCLC肿瘤中HLA位点杂合性的丧失和新抗原转录本的表观遗传抑制是发炎的肿瘤逃避免疫的另一种机制，对于黑色素瘤和CRC的过继性T细胞疗法，功能性β2-微球蛋白以及引入的新抗原丢失特定的HLA单倍型导致了二次逃生。初次免疫逃逸的驱动程序可能已经发展了数月和/或数年，并且是内源宿主免疫反应的产物。这使得更容易从已有的肿瘤标本中研究主要的免疫逃逸，并且可能使这些机制更多地取决于患病的器官和癌症产生的细胞类型的生物学特性。

挑战5：阐明内源性免疫与合成性免疫的优势

PD-L1 / PD-1抑制剂的开发使高效的内源性抗癌免疫反应能够消除许多患者的癌细胞。这种内源性免疫反应在很大程度上依赖于先前引发的特异性识别癌细胞的CD8 + T细胞。但是，并非所有的癌症都可以适当地呈现内源性T细胞可以有效识别的免疫原性抗原。此外，某些癌症会利用I类MHC的丢失或下调来逃避免疫破坏。合成免疫应答是治疗剂的结果，该治疗剂基于T细胞受体与特定肽-MHC复合物的同源结合，将T细胞与癌细胞人工结合，而正常情况下可能不会。尽管这两种截然不同的方法都代表了合成免疫疗法，但它们在许多重要方面有所不同（图3）。 

图3 合成免疫与癌症免疫周期之间的关系

与适应性免疫不同，合成免疫可促进肿瘤募集的肿瘤T细胞和非特异性T细胞的增殖。合成免疫方法可以使免疫原性差的癌症产生初始的抗癌免疫应答，从而导致刺激性细胞因子上调，免疫原性癌细胞死亡以及内源性抗癌免疫应答的进一步激活。但是，合成免疫反应通常会导致IFNγ分泌并增加PD-L1的表达，这至少可以部分抑制合成免疫反应。结合内源性和合成免疫方法的疗法可能是特别协同的。在单一疗法内源性或合成性免疫仅能治愈的情况下，可能不需要联合疗法。这两个治疗领域的交叉点以癌症为代表，其中可以通过合成免疫方法靶向与癌症相关的抗原，并且存在或可以产生内源性抗癌免疫应答。确定在该交叉点上合成免疫方法和内源性免疫方法的理想组合将需要进一步的研究。

挑战6：早期临床研究中对癌症免疫治疗组合的有效评估

有超过1,000种CIT组合，因此迫切需要能够尽早评估这些组合。鉴于抗癌免疫涉及多个步骤，通过合理组合同时或快速调整免疫中的不同生物学步骤来增强CIT的潜力非常广泛。这就需要改进临床前和临床研究的整合，迫切需要利用仅在组合协同作用（或相加作用）时才可检测或改变的生物标志物。在早期研究中，单一疗法的缓解率仍然是最初步评估CIT疗效的终点。绝大多数批准的治疗性抗癌药都表现出这种单药活性。但是，众所周知，在I期联合研究中评估联合用药尤其是那些包含至少一种具有单一药物活性的药物的联合用药非常复杂。这是由于患者的异质性，潜在的患者选择偏见以及缺乏随机性。此外，可以提供洞察不同隔室，微环境和器官的免疫生物学信息的特定成像方法可能代表了可用于加速特CIT组合的有用机会。迄今为止，经过验证的有效联合免疫疗法已掺入可以独立诱导癌细胞缩小和反应的联合剂。从免疫学上讲，此类组合不应要求每个组分具有单独的反应活性，因为某些组合组分应仅能够使癌症对第二种药物敏感，例如在疫苗与CPI组合的情况下。但是，最有效的组合有可能依赖于具有单独活性的药物，并且此类组合将受益于方案制定过程中的优先排序。

挑战7：类固醇和免疫抑制对癌症免疫治疗和自身免疫毒性的影响的全面表征

皮质类固醇对T细胞的影响是多形的，并因亚组而异，最终结果是循环中T细胞总数减少。临床研究表明，接受皮质类固醇激素治疗的CIT后发生自身免疫毒性的患者仍会经历持久的反应和/或存活。尽管有全身性皮质类固醇治疗，但这种支持免疫疗法益处的证据充其量是薄弱的。此外，抗癌免疫应答在应答开始后可能对类固醇相关的免疫抑制更难治，如早期和晚期自身免疫性疾病所观察到的。类固醇实际上减弱抗癌免疫反应的程度最可能是由给药时间（早晚），剂量，时间表和特定类固醇（高剂量，低剂量类固醇，连续性，间歇性或单剂量）驱动的。剂量，服用类固醇的效力以及服用时抗癌免疫反应的强度。对其他形式的免疫抑制的进一步研究更加有限。类固醇给药与长期结果（如多年的持久生存）之间的关系尚不清楚。尽管了解免疫毒性的机制并优化管理这些毒性的方法是癌症免疫疗法的重要组成部分。

挑战8：通过复合生物标记物最大化个性化方法

单独或与护理标准或其他靶向药物联合使用的免疫疗法药物已有3,000多项正在进行的临床试验。其中很大一部分挑战与缺乏临床证据来支持告知医生的决定有关。CIT中与生物标志物开发相关的挑战。与通常将诊断定义为目标本身的遗传异常的靶向疗法不同，CIT中的生物标记通常面临该问题PD-L1表达，TMB和肿瘤来源的IFNγ基因特征的关联和连续变量的特征，可以在不同适应症的多个不同生物标志物临界值下研究每种特征。这通常会导致先验挑战确定临界值以定义生物标志物高种群与低种群的比较，以进行临床试验设计。这里面临的挑战将再次是确保生物标志物和检测方法的定义一致，以实现药物开发人员之间数据的等效解释。这些复杂的生物标志物方法不太可能很简单。但是，这些努力对于优化CIT收益至关重要。

挑战9：为癌症免疫疗法开发改良的调节终点

对于大多数转移性癌症患者及其治疗医师而言，其目标是通过CIT实现持久应答和生存。在检查Kaplan-Meier生存曲线时，最好用“曲线尾部”来衡量。但是，目前缺乏衡量这种益处的临床试验方法，因为分析能力不足，需要长期随访（通常持续数年）。此外，ORR评估未考虑成功CIT导致延迟反应或“假进展”的潜在可能性。PFS评估同样受到上述影响。因此，已经进行了协作尝试来定义和验证更好的CIT终点，包括制定与免疫相关的反应标准，实体瘤的免疫反应评估标准（RECIST），免疫修饰的RECIST和免疫修饰的PFS。不幸的是，验证需要大量的数据集和迭代修改，最终只能针对验证的CIT进行优化。OS评估非常适合评估CIT的收益，尽管可能需要花费较长的时间才能完成，并且要求在控制臂上治疗的患者死于癌症才能进行评估，并且受到控制臂交叉移植的影响。免疫疗法和在特定患者人群中受益的时间差异（例如，通过OS Kaplan-Meier曲线交叉）。可能解决其中一些问题的端点的其他可能性包括使用基于模型的治疗中生长速率常数估算值来预测OS收益，地标OS，加权对数秩OS或使用基于Cox模型的时变治疗效果估算值得出的OS。保证继续协作和优化CIT端点。

挑战10：使用多药物癌症免疫疗法联合方案优化长期生存

制定最佳的CIT方案可能需要多种疗法来调节产生抗癌免疫反应所需的每个步骤。使用多管齐下的方法，完整的治疗方案可能包含具有杀死癌细胞，提高对数杀伤力，减轻肿瘤负担，使癌症对免疫疗法敏感，激活内源性抗癌免疫反应，促进免疫细胞浸润，并提供维护以驱动长期记忆反应，从而延长生存曲线的尾巴。此外，细胞毒剂（例如化学疗法和放射疗法）和合成免疫剂，可以掺入一些最有效的抗癌药。这些类型的方案将需要优化药物剂量，由于可能产生瞬时效应而进行定时和/或测序以实现最大收益。有些药物可能只需要在治疗过程中几次给药，或者在治疗过程中很少给药。总体目标是避免重叠的毒性，最大程度地发挥协同作用，并最大程度地减少重叠阻力的可能性。尽管这种方案很复杂，并且对方案的发展提出了挑战，但是大多数具有治疗潜力的治疗方案是由多种药物组成的。为了快速确定优先顺序并加快此类方案的开发，需要新颖的临床试验方法。

结束语

要推动CIT领域前进，就必须克服这些十大挑战。进一步的技术开发也将发挥关键作用。在这一挑战列表中，可能仍需要其他优先级。此外，由于大多数研究将PD-L1 / PD-1途径抑制剂纳入高效治疗，因此预计这些组合研究中约有100个仅凭偶然就显示出40％的缓解率。从导致大量否定性验证研究的假阳性结果到由于统计能力不足而无法区分差异化组合方法，病人免疫设定点的异质性，以及由于所涉及的个人利益而没有优先考虑的努力，这一挑战很可能会影响有效，高效地推进显着受益于生存的CIT组合的能力。应对这一挑战的改进可能需要其他挑战的改进，从改进的临床前模型到临床生物标志物和器官特异性免疫。除此之外，优先考虑合成和内源性免疫之间的关系至关重要。从历史上看，治疗范例转换之间的时间间隔延长了。但是，这些间隔一直在缩小（图4A）。如今，CIT领域取得了巨大的发展，包括利用内源性免疫或综合性免疫方法在很大程度上独立的工作（图4B）。因此，需要协作方法，并且目前包括跨学术机构，政府机构和行业合作伙伴的伙伴关系。CIT社区内的这些合作伙伴关系是值得注意的，并且包括许多有意跨过上述团体的独立组织，都为协作增加了其他联系。使CIT社区聚集在一起的努力可以立即直接解决公开挑战，目前个体研究者和机构在收集足够的样本以可靠地建立和验证结论方面的能力仍受到限制。

图4 肿瘤学中破坏性疗法之间的间隔

（A）在癌症治疗中创新和影响的相对时机。

（B）用于癌症治疗的免疫检查点抑制剂和合成免疫的发展代表了两个重叠的和潜在的破坏性治疗范例的转变。

CAR，嵌合抗原受体；CIT，癌症免疫疗法；PD-1，程序性死亡1；PD-L1，编程的死亡配体1；XRT，外部辐射。

这些合作努力已经成功地导致了针对企业所得税的响应评估，发布指南，良事件管理和诊断方法。然而，随着该领域在过去几年中的发展，寻求将癌症研究的不同组成部分整合在一起的许多不同的努力也在不断发展。这些实体有助于为该领域产生不同的想法和观点，这两者都是非常需要的。

来源：生物制品圈

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