又一单抗获批!解析单克隆抗体的研发现状、技术瓶颈和发展趋势

医疗产业 来源: 生物制品圈 时间:2019-12-10 18:10 阅读(1074)

导语


11月18日,美国FDA批准了诺华的Adakveo(crizanlizumab),用于减少镰状细胞病患者的疼痛发作频率这也是该疾病领域获批的第一个与新靶点P-selectin结合发挥治疗作用的药物。


又一个单克隆抗体药!还是新靶点!

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从1986年全球第一个鼠源性单抗药物Muromonab OKT3问世至今的30多年以来,单克隆抗体药物以其独特的作用机制及高效性,在恶性肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的治疗中发挥了不可估量的重要作用,同时也成为医药领域增长速度最快、最有前景的发展方向。


01

单克隆抗体药物研发现状


单抗药物的发展先后经历了四个阶段,分别为:


❶ 鼠源性单克隆抗体

❷ 嵌合性单克隆抗体

❸ 人源化单克隆抗体

❹ 全人源单克隆抗体


其中,人源化单抗和全人源化单抗具有明显优势,既可以克服人抗鼠抗体反应,又可以避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除,从而提高了单抗分子的生物学活性。由于全人源化单抗的可变区和恒定区都是人源的,因此可在人源化单抗的基础上进一步去除免疫原性和毒副作用,已经成为了治疗性抗体药物发展的必然趋势。从上市产品的数量上看,也是人源化单克隆抗体药物的上市数量最多,约占单克隆抗体药物上市总数的 37.6%。


随着单克隆抗体技术人源化程度不断提高,抗体分子小型化、功能化成为一个新趋势。单抗药物根据不同分子结构,可以分为:单克隆抗体(鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗)和抗体偶联药物、多特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体(Fab、ScFv、VHHS)等新型单克隆抗体,新型单克隆抗体中小分子抗体的上市数量最多,占单克隆抗体药物上市总数的9.8%。


从药物靶点来看,单克隆抗体药物的生物学功能主要体现在抑制肿瘤生存的关键分子、激活针对肿瘤的免疫固有性和适应性、抗体偶联细胞毒药物三方面。靶向HER2的单克隆抗体药物数量最多,其次依次为HER、TNF、CD20、PD1/L1、VEG和CD3。

02

单克隆抗体药物技术瓶颈


(1)药物靶标筛选


靶标筛选一直是抗体研究的热门领域,新靶标的发现总会制造一个大新闻。传统抗体药研发是在单基因、单个蛋白或单个抗体水平上研发,获得的抗体药物靶标的数量极其有限,而且很难发现新靶点,经常耗费多年时间研究单个基因或蛋白的功能,历时周期长。


靶标筛选首先要求靶标表达要有差异,比如在正常组织和肿瘤组织的表达差异,其次要求稳定性,当使用抗体治疗时,抗原不能轻易降解掉。虽然新兴的基因组学、转录组学、蛋白质组学和测序技术研究不断取得进展,靶点筛选仍然是单抗药物研发的主要挑战。


(2)单抗药物的免疫原性分析


免疫原性对药物的安全性和有效性有很大影响,也是生物技术药物开发的决定因素之一,因此在评价药物安全性时,需考虑它们的免疫原性。一般通过抗体人源化、改善溶解特性、蛋白修饰和改善效应分子功能等措施来改善单抗药物的免疫原性。


(3)高通量的动物细胞表达技术


优化蛋白表达体系是生产前必须进行的环节,从抗体制备规模、速度和生物活性来看,高通量抗体制备技术具有突出优势,其中,我国本土的义翘神州生物结合了专业的高通量基因合成、载体构建和优化的瞬时抗体表达技术,利用自主优化的哺乳动物细胞表达平台,已经形成了相当成熟的生产线。

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(4)人源化抗体和全人源化抗体构建和优化技术


人源化抗体的构建和优化技术包括表面重塑抗体(resurfacing antibody)和重构抗体(reshaped antibody)。表面重塑抗体是指对异源抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。重构抗体指由异源抗体中与抗原结合相关的残基与人抗体重新剪接构建的抗体,包括互补决定区移植、部分补决定区移植和特定决定区转移。


(5)新型抗体药物开发


近年来为避免临床上易出现对抗体药物的耐药性。人们研究了双特异性抗体(BsAb),即通过基因工程方法把两个靶向不同抗原的抗体片段组合在一起,使融合抗体具有两种抗原结合位点,进而提高治疗效果。新开发的抗体药物向小分子量和具有特定生物功能的融合蛋白方向发展。但是,设计出真正疗效好、稳定性高的新型抗体药物,仍然需要更深入的研究。


03 

单克隆抗体药物发展趋势


近年来,单克隆抗体药物从靶点开发到技术改进,从临床研究到商业化策略,各个方面均日趋成熟,未来单克隆抗体的研发趋势将集中在新靶点、新适应症和新用药方案三方面。


(1)开拓新靶点


PD1/PD-L1的发现使肿瘤类单克隆抗体药物市场迅速壮大,随着人类后基因组学及代谢组学的发展,预计会有更多的单克隆抗体药物新靶点被发现研究,与之对应的单克隆抗体药物的种类也会继续增多。


(2)拓展新适应症


单一适应症针对的患者群体有限,随着基础研究的深入和临床试验开展,单克隆抗体药物对恶性肿瘤、感染和自身免疫疾病,以外其他领域的渗透会增多,药物的竞争力和市场空间将会进一步扩大。


(3)开发新用药方案


临床上部分药物联合使用表现的疗效显著强于单一药物,通过开发新的用药方案,可以显著提高药物使用频率和适用范围。



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